외상성 뇌손상 (3)-2 :: 2차손상의 종류와 발생기전

안녕하세요. 외상성 뇌손상에 대해 살펴보고 있습니다. 

1. 정의 & 중증도를 나누는 기준

2. 역학

3. 병태생리

4. 평가와 치료

5. 환자의 반응성을 평가하는 방법

6. 급성기 예후 인자

7. 신경영상학적 평가 수단

지난 글 외상성 뇌손상 (3)-1 에서 외상성 뇌손상의 병태생리를 아래와 같이 크게 3가지 정도로 나누어 보았습니다. 

①일차손상 (primary injury) : 충격 순간에 발생하는 뇌조직과 기능의 손상

②이차손상 (secondary injury) : 세포의 기능이상과 결국에는 세포의 죽음으로 이어지는 다양한 생화학적 연쇄반응

③손상 후 장시간에 걸쳐 발생하는 만성적인 퇴행, 신경 복구 및 재생 

이번 글에서는 그 중 이차손상에 대해 소개하겠습니다. 

이차손상은 처음 충격 후에 수시간 혹은 수일에 걸쳐 발생하는 손상으로, 뇌 혈류량이나 대사의 변화, 신경화학물질들의 대량 분비, 뇌 부종, 전해질 항상성의 붕괴 등과 연관이 되어 있습니다. 따라서 세포 기능의 손상을 초래하며, 결국에는 세포를 죽음으로 이끌게 됩니다. 

보통 외상성 뇌손상시, 한가지에 국한되지 않은 여러가지 형태의 일차 손상이 같이 발생하고 이에 따른 이차손상이 연쇄적으로 일어나게 됩니다.

이차손상의 종류에는 어떤것이 있을까요?

① 뇌 부종 (brain swelling)

② 흥분성 아미노산 (excitatory amino acid, EAA) 과도한 방출 

③ 젖산 (lactate) 증가 

④ 미토콘드리아 기능이상 (mitochondrial dysfunction)

⑤ 중추신경계의 세포 죽음 (cell death)

⑥ 염증반응 (inflammation) 과 싸이토카인 (사이토카인, 시토카인, cytokine)

1. 뇌 부종

뇌 부종은 이차 손상 중에서 비교적 조기에 발생하는 사건이며, 뇌압을 상승시키고 뇌 관류압 (cerebral perfusion pressure, CPP) 을 감소시킵니다. 심할 경우 뇌 탈출 (brain herniation)을 일으켜 매우 치명적일 수 있습니다. 

뇌 부종에 영향을 미치는 몇몇 기전들은 혈관성 부종, 조직 삼투압 증가, 뇌혈류량 증가로 인한 혈관의 조절기능이상 등이 있습니다. 

2. 흥분성 아미노산의 과도한 방출

글루타메이트(glutamate) 나 아스파테이트 (aspartate) 와 같은 흥분성 아미노산들은 정상적인 두뇌 기능을 위해 중요한 신경전달물질입니다. 외상성 뇌손상 후에 이러한 흥분성 아미노산들이 과도하게 뇌척수액에 존재하는것이 확인되었고, 부분적으로는 신경 축삭의 손상과 관련된 구조적 스트레스로부터 기인합니다.

흥분성 아미노산들이 증가하게 되면, 주된 두가지 기전을 통해 흥분성 독성 손상 (excitotoxicity) 을 나타내게 됩니다.

 

① 타겟 수용체에 결합함으로써, 나트륨(Na)과 염소(Cl)의 세포 내로의 유입을 일으킵니다. 결과적으로 급성 신경세포 부종이 발생합니다.

② 세포 내로의 칼슘 유입을 일으키고, 세포 내 저장고로부터 칼슘을 유리시킵니다. 그래서 산화질소 (nitric oxide, NO), 과산화물(superoxide), 자유 라디칼 (free radical) 등이 생성되어 세포막과 DNA에 손상을 주어 결국 세포를 죽게 만듭니다. 

흥분성 아미노산에 민감한 수용체들의 분포는 영역별로 차이가 있고, 특히 학습과 기억을 담당하는 해마 (hippocampus)에 많기 때문에 손상에 취약합니다. 

3. 젖산 증가

젖산은 당을 분해하는 해당작용 (glycolysis)의 마지막 산물로 신경세포에서는 산화적 대사를 위해 피루베이트산 (pyruvate) 로 전환됩니다. 

젖산/피루베이트산 비율은 세포의 에너지 균형과 세포액의 산화-환원 상태를 반영합니다. 

외상성 뇌손상 후에 신경세포의 구조와 대사를 돕는 성상교세포(별아교세포, astrocyte)의 글루타메이트 섭취량이 증가하여 대사요구량이 증가하면서, 젖산이 증가합니다.

또한 손상 초기에 뇌 혈류량이 감소하면서 산소가 부족한 허혈성 상태를 초래하게 되어 젖산이 증가합니다. 

전통적으로는 젖산 수치는 저산소성 손상으로 인한 무산소 대사의 표지자로 이용되었지만, 최근 연구에 따르면 급성기 동안은 산화적 대사를 위해 

뇌에서 젖산이 중요한 에너지 원으로 사용된다고 합니다. 그리고 흥분성 아미노산들이 아마도 이러한 대사과정을 촉발시키는 방아쇠로 작용할것이라고 합니다. 이처럼 이차 손상은 개별적인 것이 아니라, 여러개가 맞물려 돌아가는 연쇄반응인 것입니다. 

4. 미토콘드리아 기능이상

에너지 부족과 흥분성 독성 손상에 의해 발생하며, 매우 반응성이 높은 자유 라디칼들을 형성하여 세포막과 DNA에 손상을 입히게 됩니다. 

중추신경계 조직은 산화 대사 비율이 높고 기타 등등의 이유로 특히 산화적 손상 (oxidative injury) 에 취약합니다. 과산화 라디칼 (superoxide radical) 들은 외상성 뇌손상 후의 미세혈관성 손상의 주된 매개체입니다. 또한 출혈로부터 발생한 자유 반응성 철 (2가 철 이온, Fe2+) 이 자유 라디칼 생성 반응을 촉매합니다. 

5. 중추신경계의 세포 죽음

외상성 뇌손상 후의 세포 죽음은 두개의 주된 범주로 나눌수 있으며, 혼합된 형태로 나타납니다.

① 세포 괴사 (cellular necrosis)

② 세포 자멸사 (apoptosis 또는 programmed cell death)

괴사된 세포는 세포 막의 파괴 뿐만 아니라, 세포와 핵의 부종이 있습니다. 반면 자멸사한 세포는 세포의 위축 (shrinkage) , 핵의 응축 (nuclear condensation), DNA 파편화 (DNA fragmentation)이 특징적입니다.  

세포 자멸사의 경우 다루게 되면 내용이 광범위하여 생략하게 하겠습니다. 다만, 세포내외의 신호 체계를 통해 시작되게 되는데 Cysteine-aspartic acid proteases (caspases) 가 중요한 역할을 한다고만 짚고 넘어가겠습니다. 

6. 염증반응과 싸이토카인

싸이토카인은 쉽게 말해 신호를 전달하는 물질이라고 하겠습니다. 정상적인 경우에는 신경세포의 분화와 생존을 촉진하기도 하는 등 나쁜 물질인것 만은 아닙니다. 

싸이토카인들은 일반적으로 혈액 뇌 장벽 (blood brain barrier, BBB) 파괴, 뇌 부종, 세포의 죽음을 촉진합니다. 외상성 뇌손상에서는 인터루킨-1β 와 종양괴사인자(tumor necrosis factor, TNF)가 연구가 많이 되었습니다. 손상 후에 이들 싸이토카인이 증가하고, 인터루킨-1β의 경우 백혈구를 유도해서 염증반응을 일으키게 됩니다. 인터루킨-1β 와 TNF의 경우 아라키돈산 (arachidonic acid)와 같은 신경독성물질의 합성을 매개하기도 합니다.

한편, 몇몇 싸이토카인들은 신경보호와 복구 등에 참여 하기도 합니다. 억제성 신경전달물질인 아데노신(adenosine)이 그 예입니다. 아데노신이 어떻게 신경보호 기전으로 작용하는지 좀더 궁금하신분은 댓글이나 쪽지를 주시면 좀더 자세히 설명드리겠습니다. 뉴로트로핀 (neurotrophin) 또한 신경보호작용을 하는것으로 알려져 있습니다.

이번 글은 굉장히 뜬구름 잡는것 같은 내용들이 많았습니다. 생화학적 내용 언급이 많아서 이해하시기 어려우실것 같기도 합니다. 이런 것들이 있구나 하고 앞으로 소개될 내용을 위해 한번 읽어봐주시면 감사하겠습니다.